小编导读
即将迎来新年新开始，回望过去的年，精准医疗、基因疗法、免疫疗法、癌症、再生医学等和人类健康息息相关的领域取得了一系列激动人心的科研突破，基础学科需要通过转化医学造福人类，23Plus编译了NatureMedicine上八大发现，与你共享。
1基因治疗——SpCas9突变体解决脱靶问题
精确编辑基因组的能力将使我们能够对一些以前棘手的遗传疾病进行治疗。基因编辑实现的关键之一是核酸酶，然而之前广泛使用的spCas9等核酸酶会非特异性的切割基因组上与所需靶位点相似的序列，临床使用受到限制。哈佛医学院的研究团队（Nature,-，）通过产生具有高特异性的核酸酶使我们离精准医疗更近一步。
这篇《nature》研究中，作者发现非特异性切割是由于核酸酶与其非特异性靶标的结合太紧而引起的。为此，他们制造了一种突变形式的核酸酶SpCas9-HF1，其与靶标非特异性结合能力较弱。在人细胞中用各种sgRNA进行的实验表明，该核酸酶仍能切割超过85％的测试靶点，并且没有检测到非特异性切割。这将使核酸酶更安全地用作临床治疗，还提供了未来来进一步优化核酸酶的策略。
2免疫治疗——改造Notch受体优化CAR-T疗法
免疫疗法通过编辑内源性T细胞受体或添加外源嵌合抗原受体（CAR）改造T细胞以识别癌细胞表面上的肿瘤相关抗原，在临床试验中取得了前所未有的成功。但由于大多数抗原也在正常细胞上表达通常引起副作用。今年，WendellLim的实验室报道了一种新的方法，有希望改善如今的免疫疗法。
Notch受体通过发育程序的转录激活来协调细胞外信号，作者利用该特征构建了合成调节回路，通过合成的Notch受体（SynNotch）识别肿瘤细胞上的抗原1后，工程改造的T细胞激活对肿瘤抗原2特异的CAR的转录（Cell，-，;Cell,-，）。这种组合调节（在布尔逻辑中被称为“与门”），可以限制T细胞仅杀死同时表达肿瘤抗原1（由SynNotch检测）和肿瘤抗原2（由CAR检测）的靶细胞。该方法提高选择性并更易控制以使这种疗法的毒性最小化。
3艾滋病——设计HIV抗体
全球有超过万人感染了艾滋病毒，年新感染人群超过了多万。预防艾滋病毒感染是全球应优先考虑的健康问题。但是病毒能迅速逃避免疫应答，常规疫苗几乎全部失败。近年来，在感染个体中鉴定出能阻断一系列HIV分离株的广泛中和性抗体（bNAbs），大家开始尝试人工改造免疫原产生bNAb，但这些bNAbs前体蛋白不结合HIV，这个过程就变得异常复杂。
AmeliaEscolano和同事表明，通过用基于HIV包膜蛋白（Env）成功修饰的免疫原进行连续免疫，使用表达PGT（人类bNAb预测前体）的转基因小鼠，当作者使用先前显示结合PGT前体的非天然Env并且随后的5次用连续修饰的免疫原混合物免疫时，它们成功诱导抗体成熟，产生特异抗HIV的广泛中和性HIV抗体。这些bNAb能有效针对难以中和的2级病毒（Cell，-，）。
作者的方法是第一个能成功通过免疫生成HIVbNAbs。使得通过合成HIV人工抗原，连续免疫指导HIV抗体产生和成熟成为可能！
4癌症——肿瘤细胞逃逸机制
在肿瘤转移的多步骤过程中，释放到血液中的肿瘤细胞必须打破内皮细胞屏障从血管进入循环系统并到达新组织。一项新的研究显示，肿瘤细胞通过诱导内皮细胞死亡来指导它们通过血管进行逃逸（Nature，-，）。
来自马克斯普朗克心肺研究所的研究人员表明，当两种类型的细胞共培养时，肿瘤细胞可以诱导内皮细胞死亡，肿瘤细胞表面上的淀粉样蛋白前体蛋白（APP）激活内皮细胞表面上称为死亡受体6（DR6）的蛋白质，从而使其进入程序性坏死过程。遗传和药理学方法破坏肿瘤细胞介导的内皮坏死过程可以阻止肿瘤细胞进入到血液并在肺中形成转移。
理解了内皮细胞死亡如何使肿瘤细胞能穿过内皮屏障及这个过程如何促进人类的肿瘤细胞转移性扩散，将对肿瘤治疗起到无比重要的作用！
5再生医学——内源性干细胞修复晶状体
使用内源性干细胞（endogenousstemcells）进行组织修复是再生医学的一个主要目标，这可有效避免免疫排斥及外源性干细胞引入导致的肿瘤形成。眼部疾病修复就是再生医学的一个重要领域，由于此前已经发现了晶状体内皮前体细胞（LECs），而促进LECs的增生是治疗白内障的有效方法。
在中山大学刘奕志领衔的中美的课题组合作中（Nature，-，），科研团队经过18年的研究，利用自体内源性干细胞实现晶状体原位再生，用于治疗婴幼儿先天性白内障。研究团队发现晶状体存在内源性上皮干细胞，并证明Pax6和Bmi1是维持其自我更新和分化能力的关键因子，发现目前常规的白内障手术囊袋破口大，损伤内源性上皮干细胞，无法再生晶状体。他们创建了一种全新的超微创白内障术式，将病变组织清除，保护利于细胞生长的基底膜和再生微环境，在新西兰兔和食蟹猴中首次成功原位长出透明晶状体。在临床试验中12名2岁以内的先天性白内障患儿接受了这种新术式，术后再生出功能性晶状体，后发障发生率降低20倍以上，临床试验证实了新术式在治疗先天性白内障中的安全性和有效性。该研究为白内障治疗提供了全新的策略，并开辟了组织再生及干细胞临床应用的新方向。
6自身免疫——从免疫抑制转向抗原特异性治疗
自身免疫性疾病折磨了数百万患者，但很少有新药，特别是特异性针对这些慢性、衰弱性疾病根源的抗原的新药。今年两个研究提出概念性新疗法，通过特殊手段仅消除攻击病人自己组织的淋巴细胞，而保持其余的免疫系统完好无损。
宾夕法尼亚大学的研究人员（Science,-，）提出，他们工程化表达嵌合自身抗体受体的T细胞，专门攻击产生致病性自身抗体的B淋巴细胞。抑制了寻常型天疱疮小鼠模型中的自身抗体产生。
卡尔加里大学的一个研究组采用了不同的方法：提高调节性T淋巴细胞的活性（Nature,-，）而非杀死自身反应性B淋巴细胞。他们在MHCII类的纳米颗粒装载已知与刺激自身反应性T细胞有关的各种肽，全身注射到1型糖尿病小鼠中导致T细胞大量增殖，释放免疫抑制细胞因子导致正常血糖浓度恢复。
尽管这两项研究在他们研究的疾病和他们所针对的淋巴细胞亚群中不同，但它们具有从现有的广泛免疫抑制疗法转变为个体化的抗原特异性方法的共同目标。
7癌症——变构抑制剂阻止非小细胞肺癌耐药性
表皮生长因子受体（EGFR）活化突变的非小细胞肺癌的患者靠酪氨酸激酶抑制剂治疗，但如果EGFR的催化结构域中出现次级功能突变产生对这些药物的抗性，肿瘤便会复发。今年，一篇论文描述了新一代突变特异性EGFR抑制剂，它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的TM突变。
美国学术界和工业机构合作，在第一次变构EGFR抑制剂的鉴定中找到几种EGFR突变体有潜在的抑制活性（Nature，-，），能间接阻断受体的催化活性。通过筛选约万个化合物，作者发现一种分子能结合突变体受体中的变构口袋，使其保持无活性构象，而不干扰受体结合三磷酸腺苷或影响野生型受体的能力。与西妥昔单抗（一种防止受体二聚化的抗EGFR抗体）组合，该化合物能缩小对已知治疗有抗性的肿瘤。
变构抑制剂虽然一直都被使用，但该研究是选择性针对临床相关EGFR突变体的第一个实例，并开启了针对癌症中其他激酶驱动因子突变类似化合物发展的大门。
8神经科学——三篇文章共同解析突触修剪机制，神经疾病患者福音！
已知“经典补体级联反应”会影响中枢神经系统神经环路的发育和可塑性，然而，补体系统是否会促进神经疾病发生及其发病机制仍然未知。今年发表的三项研究发现补体介导在精神病和神经退行性性疾病中的突触消除。
在Broad研究所的斯坦利精神病研究中心的研究人员，发现补体4基因（C4）的结构突变体可能触发异常突触修剪，与以前报道的精神分裂症有关（Nature,-，）。C4A突变体在来自精神分裂症患者的脑组织中表达上调。C4蛋白定位于人神经元的突触，与野生型小鼠相比，转基因小鼠中C4的缺失导致发育性突触修剪减少。
来自斯坦利中心研究人员发现在阿尔茨海默病的多种小鼠模型的疾病早期补体信号传导和吞噬性小胶质细胞与突触消失有关（Science,-，）。补体成分C1q在阿尔茨海默病小鼠模型的脑中表达量上调，激活小胶质细胞介导的突触消除，而基因敲除补体成分C1q或C3异常突触修剪和减少的突触功能障碍得到改善。加利福尼亚大学旧金山的研究人员也报道说，C1qa在神经变性疾病额颞叶痴呆的转基因小鼠模型中促进小胶质细胞依赖性突触修剪（Cell,-，）。
从这三项研究来看，补体介导的突触消除在多种神经变性和神经精神性疾病的发病机理中发挥重要作用。
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