龙云副主任药师执业药师
强迫障碍（Obsessive-CompulsiveDisorder,OCD）的历史由来已久，这种以反复、持续出现强迫思维/行为为主要特征的精神障碍致残性高，但治愈率却不尽如人意，这让临床医生们头痛不已。
强迫障碍平均发病年龄为19-29岁，尽管病理生理机制至今尚未明确，但近30年通过神经生物学、神经解剖学、影像学、遗传学及精神药理学等多维度的研究，我们仍然收获了一些有意义的结果。其中，大脑皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路功能异常被认为是OCD的核心病理基础，围绕该环路的5-羟色胺（5-HT）能、多巴胺（DA）能及谷氨酸能系统失衡则成为抗强迫治疗的药物主要靶标。
那么问题来了，如何让强迫症的治疗更靠谱？
一、5-HT能神经元功能异常与强迫症
5-HT能神经元主要集中在脑干缝际核，向包括额叶和扣带回在内的前脑结构以及杏仁核、尾状核和壳核发出广泛的纤维投射，对运动行为具有普遍的抑制作用。若5-HT功能下降，则导致上述脑区神经元活动脱抑制，易化强迫性和反复性行为。而神经功能影像学研究资料同样显示，OCD患者的眶额皮质、前扣带回、尾状核头部、壳核、丘脑等部位存在过度激活，与5-HT功能不足的理论相吻合。
因此，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）毫无争议地成为强迫障碍的首选用药。不仅Meta分析肯定了SSRIs对OCD的疗效，国际权威指南均推荐该类药物为治疗OCD的一线用药，其中，舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀均具有1级证据，同时也被美国和中国食品药品监督管理总局（FDA和CFDA）批准用于治疗强迫障碍。
SSRIs类药物治疗OCD的剂量应达到多少是临床医生更加关心的问题。Bloch于年发表的Meta分析为我们提供了循证依据：高剂量SSRIs与中低剂量相比，能更好地改善强迫症状。这意味着临床医生应在允许的范围内将SSRIs加至最高治疗剂量，但同时仍需警惕高剂量所带来的更多副反应。
氯丙咪嗪作为三环类抗抑郁剂，广泛抑制5-HT的再摄取，已被多项研究证实其治疗强迫障碍具有肯定疗效（1级证据），该适应症获得FDA和CFDA批准。但鉴于其存在的安全性问题（惊厥、心脏毒性、认知损害、抗胆碱能不良反应、药物相互作用以及过量致死性），氯丙咪嗪一般是经过至少一种SSRIs药物治疗失败后才考虑使用的二线用药。
另外，氯丙咪嗪与SSRIs「联姻」用于治疗难治性OCD受到专家及几项开放性临床研究的认可。如氯丙咪嗪+西酞普兰/舍曲林，其疗效均优于单用氯丙咪嗪治疗。但氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明都会增加氯丙咪嗪的血药浓度，并且联合用药可能会增加5-HT综合征的危险性，故仅谨慎用于难治性OCD，并需监测氯丙咪嗪和去甲氯丙咪嗪的血药浓度、血压和心电图。
目前，仅有有限的研究初步证实西酞普兰（2级证据）、米氮平（2级证据）文拉法辛（2级证据）、艾司西酞普兰（4级证据）、和度洛西汀（仅有个案报告）能够使部分强迫障碍患者得到缓解，但因缺乏高质量的临床研究证据，暂应作为二线或三线用药。
二、DA能神经元功能异常与强迫症
尽管SSRIs为临床医生治疗OCD提供了有力武器，但仍然有40%-60%患者治疗反应欠佳，这提示OCD的治疗可能存在其他靶点。研究显示，强迫障碍患者存在DA功能亢进，且DA激动剂不仅能够导致动物的刻板行为，而且恶化OCD患者的强迫症状和抽动症状。因此，抗精神病药物作为DA受体拮抗剂可能作为治疗难治性OCD的增效剂使用。
典型抗精神病药如氟哌啶醇作为SSRIs的增效剂（2级证据）与SSRIs联合使用时，由于过度削弱DA功能，导致该药的锥体外系不良反应被放大，因而耐受性较差。
非典型抗精神病药物（SGAs）因其耐受性较好，近年来作为难治性OCD的增效药物逐步得到广泛研究。目前，SSRIs联合低剂量利培酮（1级证据）的强化方案得到了最为有力的数据支持。KomossaK等人年的荟萃分析评价了抗抑郁剂（大部分为SSRIs）联合利培酮、奥氮平或喹硫平治疗OCD的疗效；结果显示，仅有利培酮在主要疗效结局指标上优于安慰剂，喹硫平只能略为改善患者的焦虑抑郁症状，服用奥氮平则无明显获益，这与DoldM等的Meta分析结果类似。另外，阿立哌唑和齐拉西酮在强迫障碍中的疗效目前也尚无有力的循证依据。
三、谷氨酸功能异常与强迫症
尽管在换用几种抗抑郁剂，或是联用抗精神病药物之后，仍有一部分患者强迫症状改善欠佳，这说明除5-HT和DA外我们可能需要寻找新的药物靶点。
近来，谷氨酸功能亢进学说在强迫障碍发病机制中的作用逐步得到重视。谷氨酸是CSTC环路中重要的兴奋性神经递质，已有脑功能影像学研究证明，CSTC环路中与强迫障碍密切相关的脑区如纹状体、丘脑前部、前扣带回和眶额皮质部位谷氨酸代谢活跃，并且活跃程度与强迫症状的严重程度密切相关。
利鲁唑因其能够减少突触前谷氨酸释放，并促进神经胶质细胞对突触外的谷氨酸进行再摄取来降低谷氨酸浓度，被学者尝试用于难治性OCD的增效治疗（3级证据）。但目前发表的研究样本量都较小，还需要进一步研究。另外，美金刚作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，可抑制谷氨酸传导，小样本量的RCTs研究显示，抗抑郁药联合美金刚可起到强化治疗的效果。
四、Guideline为我们穿针引线
英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、加拿大精神病学会（CPA）、美国精神病学会（APA）以及世界生物精神病学会联合会（WFSBP）出版的指南中均强调，开始治疗之前需综合掌握患者的病史，包括强迫障碍的严重程度、共患其它疾病、人格特征、既往疗效和不良反应、潜在的药物相互作用、治疗依从性、患者的治疗偏好、自杀风险及社会心理压力等。
一线治疗方案包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀，使用其中之一足量足疗程治疗；足疗程是指治疗维持至少12周，其中可耐受最大剂量持续4-6周。若疗效欠充分，可考虑联合非典型抗精神病药物增效治疗，其中首选利培酮，有效率可达40%-55%。若第一种SSRIs无效，则换用一种SSRIs或氯丙咪嗪治疗，其中氯丙咪嗪仅在患者希望使用或既往对氯丙咪嗪治疗反应良好的情况下才考虑使用，有效率近50%。另外，换用艾司西酞普兰（10-20mg/d）、西酞普兰、文拉法辛、米氮平对部分患者可能有效。如上述方案仍无效，可考虑将氯丙咪嗪作为SSRIs的联合用药。利鲁唑、美金刚、托吡酯、曲马朵等的增效治疗则作为最后选择。
大部分患者一般需要8-12周才能充分起效，且病情缓解之后（即症状无临床意义并且社会功能完全恢复至少12周）尚需维持治疗1-2年，一方面预防复发，另一方面以获得进一步疗效。
尽管在过去30年强迫障碍的药物治疗得到了长足发展，但也不能忽视心理治疗如认知行为疗法（主要包括暴露和反应预防）在强迫障碍治疗中的重要地位。
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