雪月小胶质细胞表型受到大脑环境调节，但是调控人小胶质细胞成熟的转录网络却知之甚少。在大脑中，小胶质细胞浸润先于神经细胞和星形胶质细胞以及少突胶质细胞的发生。小胶质细胞是妊娠早期和中期主要的神经胶质细胞。小鼠胚胎发育中小胶质细胞的剔除会导致神经元定位异常以及神经元的星形胶质细胞数量变化。小胶质细胞在人出生后会继续改变神经回路。在这一发育过程中驱动小胶质细胞状态变化的分子机制尚不清楚。近日，来自加州大学圣地亚哥分校的NicoleG.Coufal团队在Immunity上发表题为Humanmicrogliamaturationisunderpinnedbyspecificgeneregulatorynetworks的文章。作者分析了胎儿不同时期以及产后小胶质细胞的特征，建立了转录因子特征网络。作者首先流式分选了妊娠早期至胎儿中期9-17周，共17个样本的胎儿小胶质细胞，以及癫痫患者切除的皮质组织中的产后小胶质细胞（postnatalPN小胶质细胞），18个样本。对分选而来的细胞作者进行转录组分析。作者还对胎儿皮质进行了转录组测序。分析结果显示，轴突发生和突触相关的基因在胎儿和PN皮质组织中富集。与细胞周期和吞噬功能相关基因在胎儿而不是产后小胶质细胞中富集。对比胎儿和产后小胶质细胞转录组共得到了个差异表达基因。细胞周期和ATP代谢相关在胎儿小胶质细胞中高表达，细胞因子信号转导和抗原加工递呈相关基因在产后小胶质细胞中高表达。胎儿小胶质细胞的特征基因与细胞存活增殖粘附和运动相关，产后小胶质细胞与免疫反应和骨髓激活相关。对比不同妊娠时期小胶质细胞，中期小胶质细胞中与免疫调节相关基因表达上调。产后小胶质细胞在转录组上存在性别差异。对神经发育障碍相关基因分析发现，对比皮质转录组，作者发现与智力障碍，自闭症，精神分裂等相关基因优先在小胶质细胞中表达。这表明胎儿小胶质细胞可能在多重神经发育障碍中发挥作用。接下来作者利用大脑皮质单细胞转录组数据分析了小胶质细胞与其他细胞的配体-受体网络系统，结果发现小胶质细胞表型受到大脑微环境中信号调控。用单细胞ATAC-seq分析胎儿和产后小胶质细胞的染色体的开放和关闭状态，结果显示胎儿和产后小胶质细胞中TF基序的开放激活和关闭状态的变化是胎儿和产后大脑环境变化的结果。作者又分析了两种小胶质细胞的异质性，发现在静息状态下，胎儿和产后小胶质细胞异质性程度相当。胎儿小胶质细胞中具有溶酶体特征的细胞比例较高，产后小胶质细胞中免疫调节和干扰素相关基因富集的比例较高。作者用单细胞转录组数据计算每个转录因子相应的活性，为每个发育阶段的转录因子建立了活性网络，文章中完整罗列了转录因子列表及其活性得分。最后作者利用iPSC培养，类器官培养和异种移植技术分析小鼠小胶质细胞表型，发现iPSC衍生的小胶质细胞与胎儿小胶质细胞相似，但是这些细胞纳入大脑类器官或者移植到小鼠大脑中时，细胞会受到环境信号改变，驱动转录因子激活以及转录组改变，细胞特征与产后小胶质细胞相似。本文利用多项技术分析比较了胎儿小胶质细胞和产后小胶质细胞的特征，建立了转录因子特征网络，并且用iPSC培养，类器官培养和异种移植技术分析了这些培养方法中小胶质细胞的主要特征，为将来特定疾病研究和建立模型提供信息。
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